多肽合成

GLP-1R（胰高血糖樣肽-1受體）激動劑一直是糖尿病領域的研發熱點，也是目前全球市場份額最高的非胰島素糖尿病藥物。2021年度拉糖肽、司美格魯肽等多種主要產品表現良好。因此，迭代商品GLP-1R多靶激動劑的研發也成為一個熱門的競爭方向。

目前，全球多靶點激動劑大多集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領域。其中，GLP-1R/GIPR領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲美國食品藥品管理局稱號（FDA）允許上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶激動劑也可能表現出更強的療效，禮來和韓美醫藥已將各自的產品推向Ⅱ期臨床試驗。此外，GLP-1R還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。

第一批多靶點降糖藥獲準上市

據統計，目前全球有20多種GLP-1R多靶點激動劑處于臨床階段，其中包括國內企業自主研發的多種產品。

禮來替西帕肽依賴葡萄糖促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體是世界上第一個也是唯一一個成功完成的受體ⅢFDA批準的期臨床試驗和多靶點糖尿病治療藥物。

禮來在全球SURPASS系列Ⅲ在期臨床試驗中，把替西帕肽與諾和諾德的主要產品單GLP-1R激動劑司美格魯肽進行了頭對頭的比較。數據顯示，替西帕肽具有更好的降血糖和減肥效果?；颊咴谔嫖髋岭淖畲笸扑]劑量15mg后接受糖化血紅蛋白(HBA1c）減少2.3%，比司美格魯肽減少0.4%；兩者在安全方面相當。

據悉，該產品上市后將面臨價格與銷量的正面對抗。根據公開信息，西帕肽上市后的初步價格為每月974.33美元，與西帕肽注射劑相比（Ozempic）每月892美元，每月治療費用約9%。兩種制劑(Ozempic和Ozempic)Rybelsus）2021年銷售額約60億美元，2022年第一季度銷售額約19億美元，超過禮來度拉糖肽（17.41億美元）。

多靶激動劑的臨床優點是可以同時激活人體內的多個信號通路，產生更好的降血糖效果，減少副作用。由于糖尿病等代謝性疾病具有并發性和異質性特征，單靶點和單分子的治療效果有限，各種降血糖藥物的聯合給藥方法相對復雜，單分子多受體激動劑已成為糖尿病領域的重要發展方向。

初步研究表明，GLP-1R和其他不同的胃腸道激素一起給藥，顯示出促進或協同作用。因此，目前開發的多靶點激動劑大多由GLP-1R等受體聯合開發。目前，胰高糖素是臨床上常用的受體（GCG）、葡萄糖依賴性胰島素多肽（GIP）、成纖維細胞生長因子21(FGF21)等。

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